En 1525, La Inquisición codificó, para condenarlas, las creencias religiosas de unos pequeños grupos que se habían desarrollado en el “reino de Toledo”, es decir, en Castilla la Nueva. Sus dirigentes eran conversos (pero no judaizantes), sin estudios universitarios. El principal personaje del grupo era una mujer, Isabel de la Cruz, vinculada a la orden franciscana y un laico, Pedro Ruiz de Alcaraz. Se hallaban relacionados con el mov. espiritual de la orden franciscana, pero siguieron una vía propia de religiosidad interior, anti-intelectual (lo que les separaba de los erasmistas), a la búsqueda de la iluminación del alma por Dios. Se les llamó iluminados o alumbrados. El núcleo de su doctrina era el dejamiento del alma, anulando su voluntad ante la de Dios, y renunciando no sólo a las prácticas religiosas externas, sino a la realización de buenas obras, consideradas como ataduras que impedían la contemplación de Dios. El grupo fue rápidamente desarticulado por la Inquisición sin ejecuciones. A partir de 1570, se descubrieron grupos de supuestos alumbrados en Extremadura y la Alta Andalucía.
Algunas confesiones realizadas en los procesos de la Inquisición implicaron a intelectuales erasmistas en el momento en que éstos perdían a sus grandes valedores en la corte (Gattinara y Alonso Váldes). A lo largo de los años 30 fueron procesados y condenados (no a la hoguera) el humanista Juan de Vergara, su hermano Bernardino de Tovar, el impresor Miguel de Eguía, etc. Eranpersonajes que habían estado vinculados a Cisneros, que habían servido a los arzobispos de Toledo. El propio inquisidor general Manrique quedó desbordado ante la institución que presidía y no logró evitar el desmantelamiento de los grupos erasmistas.
Esta persecución no impidió la radicalización de los reformadores religiosos. Juan de Valdés, hermano de Alonso, se trasladó a Nápoles (1530) donde organizó un círculo de religiosidad intimista, con gran repercusión entre la aristocracia italiana. Valdés había tenido relaciones con los alumbrados en el palacio del marqués de Villena en Escalona. Algo posterior se desarrolló la trayectoria del médico aragonés Miguel Servet, gran científico y autor religioso con su obra Restitución del Cristianismo, Servet tuvo que huir de España, pero su radicalismo religioso y concretamente su negación del dogma de la Trinidad le llevó a morir en la hoguera… por sentencia calvinista en ginebra en 1553. Los españoles que llegaron a ser claramente protestantes sólo pudieron desarrollar su pensamiento libremente fuera de España.
En el decenio de 1550 el mapa religioso de Europa experimentó cambios notables. El emperador tuvo que aceptar el status legal del luteranismo en Alemania. Inglaterra pasaba declaradamente al bando de la Reforma. El calvinismo se expansionaba con rapidez en Francia y los P. Bajos. Ante este hecho la Inquisición real y pontificia reaccionaron con dureza hacia las tendencias filoprotestantes, que se detectaban en España e Italia, singularmente en medios eclesiásticos. En España la labor represiva fue llevada a cabo por Fenando de Valdés, arzobispo de Sevilla, inquisidor general. En 1558-1559 fueron condenados en Sevilla y Valladolid grupos eclesiásticos y seglares (algunos nobles) que fueron calificados de “luteranos”. Las interpretaciones + recientes consideran que los condenados de 1558-59 eran verdaderos protestantes. Los + significativos habían viajado por Europa y habían conocido la gran polémica religiosa. En Flandes quedaba un pequeño núcleo de erasmistas a salvo de la Inquisición. A principios del decenio de 1560, el grupo erasmista valenciano quedó reducido al silencio, con la ejecución del caballero Centelles y la condena menor del eclesiástico Conques. Momento culminante de la labor inquisitorial fue la detención del propio arzobispo de Toledo, fray Bartolomé de Carranza (1559). Carranza pertenecía a la tendencia de la orden dominicana que había desarrollado la religiosidad interior. Su proceso representó un conflicto grave en las relaciones entre la Corona y el Papado, y se arrastró durante 17 años, hasta alcanzar una sentencia ambigua.
La ortodoxia quedó reafirmada por la publicación, a partir de 1551, de Índices o catálogos de libros prohibidos. Las obras + representativas de Erasmo aparecían en el Índice.