Fases respuesta humoral

Tb se ha de activar la cel B por distintos mecanismos más complejos pq las cels B pueden ver Ag con su receptor de manera que Igs de superficie se activan tanto que se genera Ig M (in situ), sin intervenir señales mediadas por cels T, no ocurre a menudo pq necesita un Ag con epítopos reconocidos.

Normalmente lo que ocurre es que reciben una primera señal y luego necesitan una segunda señal.

El proceso ocurre por distintos pasos.

Primero reconoce el Ag y se involucran distintas Igs de mb, se reconoce la cel T, y la cel B se activa: existe proliferación (expansión clonal) y producirán Ig M. Pero generalmente la expansión clonal va hacer que las cels produzcan más señales: se cambia el isotipo®cel plasmática que produce Ig A, Ig G, etc. Además algunas de éstas maduran la afinidad: produce el mismo Ac pero con mayor afinidad.

Algunas de estas cels se convierten en cels B de memoria (tienen una Ig G de superficie con mayor afinidad a la que tenía la Ig G original).

La primera señal viene dada por el receptor y el complejo coreceptor (más complejo que el de la cel T):

-          receptor:

o        Ig o Ig G

o        Ig a , Ig b (con ítams)

-          coreceptor:

o        CD19

o        CD81

o        CR2= CD21

El  Ag es reconocido por la Ig y tb por el CR2 (para que la interacción sea potente).

Además tenemos CD19 (con ITAM) y CD81.

Se produce el reconocimiento de Ag y se estimulan kinasas asociadas a las moléculas señalizadoras, que fosforilan a los ITAM, y se recluta una kinasa importante para las cels B: SyK que será central para la activación de cels B y activará el ITAM de CD19 además de otras cosas y se activa el VAV.

 

Vías de transducción de señales inducidas por el BCR

Se activa la PLC que generará IP₃ (se aumenta el Ca y se estimulan ez dep de Ca: calcineurina) más DAG (se estimula la PKC que activa distintos factores de transcripción como el NFKB, FNAT, AP-1, Myc).

Syk activa Ras- MAPK que activa el componente del factor de transcripción ERC- Jun.

Tenemos una activación bastante completa pero necesitamos más activación.

 

Eventos celulares resultado de la activación de LB

La activación da cambios en el fenotipo (mitosis, aumento de tamaño celular, aumento de orgánulos).

Tb aumenta la expresión de:

-          moléculas de mb

-          receptores de citocinas y receptores de IL-4 (esencial para su activación completa)

-          se activan prots antiapoptóticas (si han de morir lo hacen más tarde)

 

Respuesta humoral: eventos tempranos

La cel B ha de hacer la maduración dependiente de antígeno. Y necesita hacer una formación (además de activarse, madurar).

Ocurre en el órgano linfoide secundario. La cel B va a ser ayudada por una cel T que activa cels B cerca del folículo (la cel T se activa en el córtex).

Existe una zona intermedia de cels B y cels T y entran en contacto. Esto hace que las cels B formen un centro germinal. Las interacciones entre las cels B y T ocurren a lo largo del proceso de maduración (se necesitan citocinas). Es un proceso más complejo.

 

Activación mutua LB y LT

Las cels B presentan Ag a la cel T que se activa completamente, a cambio las cels T expresan CD40L que se une al CD40 de la cel B y le provoca la segunda señal, así acaban produciendo citocinas (IL-4) que son reconocidas por el receptor de la cel B que ahora se podrá diferenciar.

Además las cels B necesitan las cels foliculares dendríticas (residentes en los folículos linfoides) que tienen receptores de Fc y receptores de complemento en su mb. Por tanto estas cels se asocian a las Ig que a su vez se asocian al Ag y así se forman inmunocomplejos.

El antígeno queda pegado a las cels foliculares dendríticas, y es importante para la activación de la cel B (para que forme el centro germinal y se active de modo completo).

 

Reacción del centro germinal

Una cel T helper activa la cel B que prolifera y forma la primera parte de un centro germinal (acumulación de cels B proliferativas) dentro del folículo.

En esta etapa de proliferación ocurre la hipermutación somática (que es dependiente de proliferación y del microambiente del centro germinal, pero no se saben los factores que inducen la hipermutación somática).

La hipermutación somática genera una progenie de cels B con distintos receptores (casi iguales pero mutados en las zonas variables) y algunos de ellos dejarán de reconocer el Ag, otras lo reconocerán mejor.

En las cels dendríticas hay pegado Ag y si las cels B han aumentado su afinidad por el Ag quedarán pegadas a las cels dendríticas. En esta interacción se produce la maduración de la afinidad.

En este proceso tb interviene la cel T.

Los receptores que reconozcan bien el Ag sobrevivirán, sinó los reconocen morirán por apoptosis.

Además en el centro germinal ocurre el cambio de isotipo (posterior a la maduración de afinidad).

Al final se generarán distintas cels con un receptor con isotipo y una afinidad modificada y salen a periferia. Algunos se convertirán en cels plasmáticas e irán a la médula ósea (aumentaran las Igs) o al propio órgano linfoide.

Muchas de las cels pasan al pull de cels B que son cels de memoria.

El centro germinal se forma almenos una semana más tarde del contacto con el Ag.

Maduración afinidad del BCR en el centro germinal

La maduración es esencial para la respuesta inmune. Con las vacunas se produce una respuesta de Ac (Ig G), pero se da una segunda dosis para aumentar la respuesta. Pues cada vez se generan centros germinales, a medida que damos más dosis de vacunas los Ac que se generan tendrán más afinidad.

Algunas cels T no reconocen el Ag, pues estas cels mueren igual que las que lo reconocen con poca afinidad.

Solo aquellas que son capaces de reconocerlo con mucha afinidad reciben una señal de supervivencia y sobreviven.

 

Activación cels B

La cel T con la interacción con la cel B produce IL-4. Es una producción de citocinas “in situ”. La cel T produce IL-4 para la cel B que les presente Ag (se genera poca IL-4 pero suficiente).

 

Citocinas T en la activación, expansión y diferenciación B

Necesitamos cels T para reconocimiento, proliferación y expansión.

El cambio de isotipo hace que la zona variable sea igual, pero que la zona constante se cambie, por esto necesitamos cels T (necesitamos IL-4 para madurar su afinidad) que producen citocinas que hacen que:

-          para producir Ig E la cel B activada necesite de nuevo IL-4

-          para producir Ig A la cel B activada necesite IL-5 y TGF-b

-          para producir Ig G la cel B activada necesite interferón g

-          para producir Ig M la cel B activada necesite IL-4 e IL-5

 

Las cels T son muy necesarias.

 

Cooperación B-T necesaria pel canvi d’isotip

La IL-4 inhibe la producción de Ig G y estimula la Ig E.

IL-5 es necesaria par aumentar la producción de Ig A.

Interferón g es esencial para la Ig G en humanos e inhibe Ig M e Ig E.

El TGF-b inhibe la Ig M, Ig G y estimula la Ig A.

En cada especie los subtipos de Ig G varían y tb varían los requerimientos de citocinas según la especie.

 

Activación de los linfocitos B: el centro germinal

Las cels T de alrededor del centro germinal reconocen específicamente al antígeno.

Las cels T primero se activan por las cels dendríticas. El antígeno por otra parte es reconocido por una cel B y la presenta a una cel T (en la zona intermedia) y da IL-4 y la cel B prolifera (en la zona oscura del centro germinal), se generan muchas cels B, y al mismo tiempo por acción de elementos no conocidos (microambiente) ocurre hipermutación somática: se generan receptores un poco distintos, y hay interacción con cels foliculares dendríticas (tienen inmunocomplejos dónde hay el Ag).

Las cels B interaccionan con el Ag y ocurre la maduración de afinidad donde solo aquellas cels que ven el antígeno con máxima afinidad sobreviven, el resto de cels B mueren por apoptosis.

Las cels que ya han madurado la afinidad interaccionan con cels T específicas y les da la señal para que cambie de isotipo (pq reconozca el Ag inicial): cels preplasmáticas que van a médula ósea, algunas se quedan al ganglio, si producen Ig A se van a mucosas.

Pero muchas de ellas serán cels de memoria (receptores con más afinidad).

Si a la vez siguiente ven el mismo antígeno no se producirá cambio de isotipo.

Las cels B pueden activarse de modo alternativo cuando se estimulan muy potentemente: producen Ig M “in situ” (en todos los órganos linfoides) tanto si es activación T dependiente (tb produce Ig M) o T independiente.