En la 3ª Estancia Vaticana, denominada del Incendio de 1514, ya se inclina a abandonar los esquemas del clasicismo, introduciendo maneras protomanieristas, al desviar a un costado a los protagonistas, desarticulando la simetría e incluyendo desnudos miguelanescos. Pero más aún se observan estas “maneras” en el lienzo de la Transfiguración de 1517, con dos episodios separados en los Evangelios se superponen: arriba la nívea trasfiguración de Cristo entre Moisés y Elías ante tres apóstoles asombrados, abajo el milagro del niño endemoniado. La partición en dos estratos, la gesticulación de manos y la hélice a que somete a la madre del muchacho pregonan ya la consolidación del manierismo naciente en la postrera pintura de Rafael.
En la madurez, Miguel Ángel recibe el encargo 1533-1540 de completar la Capilla Sixtina con el enorme Juicio Final del testero. La perfección clásica y el equilibrio que mostraba en el techo cede paso a un desbordamiento dramático y a una violencia pesimista que puede considerarse ya manierista, en su desdén por la claridad y su complacencia con lo caprichoso. Las figuras se enroscan sobre sí mismas con movimientos helicoidales, los músculos se hinchan y hay un sentimiento general de retorcimiento en un espacio que voluntariamente no queda definido. En la decoración de la capilla Paolina llega por este camino al manierismo más extremado, utilizando en el mismo conjunto dos ángulos de visión distinta, suprimiendo casi por entero las alusiones al espacio envolvente y forzando las musculaturas hasta lo inverosímil.