En la madurez, Miguel Ángel recibe el encargo 1533-1540 de completar la Capilla Sixtina con el enorme Juicio Final del testero. La perfección clásica y el equilibrio que mostraba en el techo cede paso a un desbordamiento dramático y a una violencia pesimista que puede considerarse ya manierista, en su desdén por la claridad y su complacencia con lo caprichoso. Las figuras se enroscan sobre sí mismas con movimientos helicoidales, los músculos se hinchas y hay un sentimiento general de retorcimiento en un espacio que voluntariamente no queda definido. En la decoración de la capilla Paolina llega por este camino al manierismo más extremado, utilizando en el mismo conjunto dos ángulos de visión distintos, suprimiendo casi por entero las alusiones al espacio envolvente y forzando las musculaturas hasta lo inverosímil.
En 1542 acabarán los disgustos del artista con el sepulcro de Julio II, instalado definitivamente en San Pietro in Vincoli. No es el sepulcro exento pensado en 1505 para el Vaticano, sino sepulcro retablo de 2 cuerpos y 3 calles con decoración de candelieri en relieve en el piso inferior que preside el Moisés de 1513, entre las figuras de Raquel y Lía, binomio de la vida activa y el pensamiento. Sobre el sarcófago con la figura del pontífice recostada, preside en su hornacina la Virgen y el Niño.
En esta misma década de los 40 produce otro monumento fúnebre, un grupo de La Piedad que incluye su autorretrato pensado para su sepultura de Santa María la Mayor, trasladado posteriormente a Florencia por Cosme III. Al zigzagueado manierista del largo desnudo del Cristo se añade la verticalidad gótica del conjunto que corona la cabeza encapuchada de José de Arimatea, donde definió su estado de ánimo.
La Piedad Palestrina y la más dramática Piedad Rondanini, mutilada y ardiente llama marmórea, donde el non finito enfatiza una expresividad desgarrada.
Como arquitecto inicia las formas nuevas de efectos sorpresa, con los mismos elementos clásicos, pero empleándolos arbitrariamente sin respetar su distribución tradicional, consiguiendo efectos de capricho, de dinámica articulación de muros y espacios y a subdividir las superficies en campos independientes tratados con absoluta libertad. En 1546 se hace cargo de la Basílica de San Pedro, transformando el proyecto de Bramante, especialmente en la cúpula, de la que suprime el anillo con columnas, dándole un perfil más elevado y convirtiéndola al suprimir las torres en el elemento más expresivo de la construcción. Se le debe también la cabecera exterior, con dos ábsides recorridos por gigantescas pilastras pareadas que parecen oprimir las hornacinas y los huecos cubiertos por frontones alternados, que usa también en el tambor de la cúpula.
De sus últimos años es la ordenación de la Plaza del Capitolio, centrada por la estatua de Marco Aurelio y con las fachadas de los palacios con un orden colosal de pilastras y otro de columnas de otra escala en el cuerpo bajo y la Puerta Pía, conde emplea el arco poligonal y remates de obeliscos y bolas.