A pesar de las investigaciones multidisciplinarias en la causa del SFC, su etiología de base sigue siendo desconocida. Es confuso si el SFC tiene una sola causa o representa un proceso fisiopatológico común que se deriva de múltiples causas; por lo tanto, las causas esbozadas a continuación no se deben ver como excluyentes entre sí. Las causas posibles del SFC incluyen:
1. Agentes Infecciosos: La investigación no ha documentado ninguna asociación clara entre un agente infeccioso y el SFC. Lo más importante es que no existen evidencias científicas que indiquen que el SFC es contagioso y que pueda transmitirse entre personas. Sin embargo, de acuerdo con un modelo multi-casual, es posible que algunos virus y otros agentes infecciosos puedan tener un cierto concurso en un subconjunto de casos de SFC. Sigue habiendo preguntas en la investigación con respecto a la reactivación de virus latentes y al papel de agentes infecciosos.
2. Defectos del Sistema Inmunológico: La fisiopatología del SFC puede implicar perturbaciones del sistema inmunológico tales como la producción inadecuada de citokinas o alterar la capacidad de ciertas funciones inmunológicas. Algunos investigadores plantean como hipótesis que algunas situaciones como el estrés o una infección viral, puede interrumpir el normal funcionamiento de las citokinas, lo cual es parte de la historia natural del SFC.
3. Disfunción del sistema Neuro-endocrino: El estrés activa el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, o eje de HPA, que incrementa los niveles de cortisol y otras hormonas. Algunos estudios recientes sugieren que los pacientes del SFC probablemente tengan niveles más bajos del cortisol que los controles sanos. Sin embargo, no está claro si los pacientes del SFC tienen niveles anormales del cortisol, ni si la terapia de reemplazo del cortisol es claramente eficaz en tratamiento de SFC. Los efectos secundarios de la terapia del reemplazo del cortisol pueden ser peores que la enfermedad se está tratando.
4. Disautonomía: Disautonomia es un término que se ha utilizado para describir o una disminución global del sistemas nervioso parasimpático o unas alteraciones de forma violenta o inestable de la disfunción autonómica. No hay estudios que hayan explorado sistemáticamente la disfunción autonómica extensa del sistema nervioso en el SFC. Sin embargo, numerosas personas con SFC exhiben muestras de disautonomías en forma de intolerancia ortostática (OI), definida como el desarrollo de síntomas sobre el mantenimiento de la postura vertical, que son mejorados perceptiblemente mediante reposo. Los síntomas de OI se han estudiado en los enfermos de SFC. Los estudios más recientes han intentado objetivar la presencia de OI usando la inclinación frontal o mantener la posición de forma prolongada. Los resultados de los estudios varían con muchos de los diferentes investigadores demostrando la existencia de OI en algunos de los pacientes; la frecuencia de los eventos difiere. Los estudios de personas con SFC han observado específicamente hipotensión transmitida neurológicamente, hipotensión ortostática tardía (Hipotensión Mediada Neuralmente) y síndrome de taquicardia postural (POTS).
5. Otras causas posibles: Desórdenes afectivos, factores decondicionantes y otros factores psicológicos y físicos, se han propuesto como posibles causas del SFC. Las diferencias entre el SFC y la depresión se estudian en una sección posterior de este texto. Ninguno de estos factores se ha demostrado suficientemente que sean causantes de la enfermedad aunque pueden producir otras complicaciones o servir para prolongar la enfermedad.
Teoría actual sobre el SFC: La mayoría de los investigadores creen que son muchos los factores los que producen el síndrome. Puede ser que un anfitrión genéticamente predispuesto cuyo sistema inmune esté comprometido por el estrés u otros ataques se ponga en contacto con un virus, bacterias, toxina u otro "agente desencadenante" que trastorna las funciones normales del cuerpo. Después de que este acontecimiento de en el que el agente desencadenante puede desaparecer, aparecen síntomas concretos como la extenuación insuperable física y mental, sensación gripal, dolor generalizado, pérdida de peso y febrícula, cumpiéndose ya los criterios de definición de caso. Entender la patogenia del SFC –sus efectos sobre el cuerpo- debe ser una meta fundamental de la investigación biomédica.
