La comunicación neuronal y su modulación no sólo afecta las funciones fisiológicas básicas como son los sistemas vegetativos, sino también funciones psicológicas superiores como el aprendizaje y la memoria. Esto es debido a que el sistema nervioso puede modificar continuamente su estructura y su dinámica para adaptarse a las necesidades del medio natural o gregario. Las conexiones sinápticas no son estructuras rígidas sino que pueden crearse, modificarse o destruirse a causa de los patrones de actividad del organismo. En muchas sinapsis una actividad repetitiva puede conducir no sólo a una alteración de corto plazo, sino a modificaciones que pueden durar horas, días, e incluso volverse permanente. Los dos fenómenos asociados a estos cambios son conocidos como potenciación a largo plazo (PLP) y depreciación a largo plazo (DLP). Al parecer la PLP es debido a un incremento en la concentración de calcio tanto en la célula postsináptica como en le postsináptica, en esta última el incremento en la concentración de Ca2+ conlleva una modificación en el sistema de segundos mensajeros lo cual genera receptores adicionales en la membrana dendrítica con el consecuente incremento de sensibilidad al neurotransmisor que cruza la hendidura sináptica.
La DLP, por otra parte, parece presentarse en respuesta a un incremento más pequeño de calcio en la célula postsináptica lo cual es acompañado por un sensibilidad menor en los receptores de la membrana. Ciertas formas de PLP y DLP involucran a los mecanismo presinápticos cuyo papel dentro de estos fenómenos plásticos dista mucho ser claro. Estas modificaciones en los esquemas de señalización química de las células nerviosas parecen estar en la base de la explicación de la plasticidad sináptica y ha sido objeto del interés de gran número de investigaciones.
La PLP fue descrito por primera vez al inicio de la década de los 70's cuando los investigadores Bliss y Lomo la observaron en las sinapsis glutamaérgicas dentro de la formación del hipocampo (Bliss y Lomo, 1973). Esta estructura localizada en el lóbulo temporal consiste en dos secciones conocidas como hipocampo y giro dentado. Bliss y Lomo demostraron que la estimulación fuerte y de alta frecuencia en células del giro dentado produce un subsecuente incremento en la amplitud de sus potenciales de acción excitatorios, el cual se prolongaba incluso por días. Bliss y Lomo también observaron que una estimulación débil, aún cuando fuese de alta frecuencia, no producía PLP. Ahora se sabe que es necesaria una larga despolarización de la zona postsináptica para que se produzca PLP. Si equilibramos eléctricamente a una dendrita por medio de un microelectrodo, de modo que no se despolarice aún cuando reciba una estimulación tetánica, no se observa el fenómeno de PLP en ella. No obstante si estimulamos —de nuevo con un microelectrodo— a la dendrita, despolarizándola, la PLP tampoco se presenta. Es necesario que esta despolarización artificial se realice conjuntamente con una estimulación débil (esa misma estimulación que no era capaz de generar PLP por si misma). Esto sugiere que los canales receptores, y quizás la termina axónica, están involucrados en la formación de una nueva PLP.
Este tipo de potenciación a largo plazo se denomina potenciación asociativa o (PALP), porque precisa de la asociación entre la activación de la terminación presináptica y de la neurona postsináptica. La potenciación asociativa también se denomina potenciación hebbiana, en honor al psicólogo canadiense D.O. Hebb que en 1949 postulo la existencia de este fenómeno y propuso, de manera visionaria, que podría ser el mecanismo subyacente en el aprendizaje y la memoria. Hebb, en un su libro La organización de la conducta escribió: "Cuando el axón de la neurona A está lo suficientemente cerca para excitar la neurona B, y lo hace de manera repetida o persistente, se lleva a cabo algún proceso de crecimiento o cambio metabólico en una o ambas neuronas de modo que la eficiencia de B para responder a A se incrementa".
La teoría hebbiana de la plasticidad puede tener distintos mecanismos en distintas especies o en distintos tipos de neuronas, y podría explicar muchas clases de aprendizaje y memoria. Por ejemplo, como veremos más adelante, puede ser útil al intentar explicar el fenómeno del condicionamiento clásico. Sin embargo, el postulado de Hebb no carece de problemas, la mayoría de la información con la que trabaja el cerebro es espacio-temporal, ¿cómo sabe un grupo de células de qué tipo de información se trata?, además es evidente que diferentes redes neuronales trabajan sincronizadamente, (piénsese en los ciclos circadianos) ¿cómo sabe una neurona cuanto tiempo pasó desde su último "disparo"? Una respuesta a esta cuestión podría ser la existencia de relojes internos o mecanismos de prórroga que hicieran actuar —o dejar de actuar— a la neurona cada cierto tiempo, sin embargo hasta ahora nadie ha aportado pruebas concluyentes de su existencia (Buonomano, et al. 1997). Más aún, la literatura reciente sobre el tema revela que no existe un consenso acerca de si la PLP es un mecanismo "normal" del cerebro. Como Morris y Davis (1994) señalan: "es fundamental establecer con claridad que la PLP ocurre naturalmente durante el proceso de aprendizaje". Otras revisiones cuestionan a la "ortodoxia de la PLP" y advierten que este proceso puede ser la base de muchos cambios cerebrales más allá de sólo el aprendizaje o la memoria.
