Actualmente no poseemos los datos necesarios que nos permitan perfilar una imagen clara del proceso que subyace al fenómeno de la PLP, los neurobiólogos aún colocan las piezas de un rompecabezas entre cuyos componentes se encuentran los factores de crecimiento, la co-transmisión sináptica, los receptores de tirosina, mecanismos de recaptura, cambios enzimáticos y la estimulación eléctrica. No obstante, existe un consenso general de que un factor central es la activación de transcriptores cuya acción resultante es el incremento en la concentración de Ca2+ al interior de la célula postsináptica. Al parecer, en este proceso los receptores de NMDA (NMDAR), de la membrana post sináptica, juegan un papel central por lo que a esta teoría se le conoce como Teoría PLP-NMDAR del aprendizaje.
En las células piramidales del hipocampo se registró una entrada de calcio a través de los receptores tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) que posee como ligando natural al neurotransmisor glutamato. El NMDA es una proteína trans-membranal con propiedades particulares, que le permiten intervenir activamente en la modificación sináptica. El receptor tipo NMDA posee la inusual característica de permanecer bloqueado cuando la membrana se encuentra bajo el potencial de reposo. El bloqueo es debido a la ocupación de los canales por parte de iones de magnesio provenientes del medio extracelular, dichos iones son removidos de los canales al presentarse una despolarización de la membrana provocando que los canales "tomen" el glutamato proveniente del botón axónico de la neurona presináptica.
Los receptores de este tipo poseen una alta conductividad de calcio pero el acceso de Ca2+ es dependiente de la despolarización de la membrana, la estimulación debe ser los suficientemente fuerte y sostenida como para remover a los iones de magnesio. Así, en algunos experimentos no se logra la presencia de la PLP aún cuando se presente una estimulación repetitiva debido a que la estimulación no fue lo suficientemente larga, por lo cual no se logra el desbloqueo de los canales NMDA, ello impide que el calcio acceda al interior de la célula. Pero si la estimulación es suficiente, el receptor NMDA abre canales iónicos que activan un segundo mensajero, el cual a su vez abre canales por los cuales ingresan a la célula iones de sodio y calcio. El calcio activa diversos péptidos endógenos como la proteína cinasa calcio/calmodulina dependiente II (CaMKII) y kinasas dependientes de tirosina. El resultado final, es la fosforilación de otras proteínas, algunas de las cuales son translocadas al núcleo donde estimulan la actividad de varios factores de transcripción, entre ellos el CREB (cyclic AMP Response Element Binding Protein) (Dudai, 1989). De este modo son activados determinados genes, los cuales codifican proteínas destinadas a modificar (en forma transitoria o permanente), la constitución de la célula (Figura 5).
Figura 5. Mecanismo responsables de la potenciación a largo plazo. Bajo ciertos estímulos los receptores NMDA son activados. Esto permite la entrada de calcio el cual actúa como segundo mensajero y activa diversas kinasas intracelulares desencadenando la fosforilación de proteínas que activan genes encargados de sintetizar péptidos. El resultado es una modificación de Ca2+ en la neurona que facilita o inhibe el posible potencial de acción.
Dos grupos de evidencias apoyan la suposición de que el incremento de calcio en la célula postsináptica está relacionado con la aparición de PLP. Primero, ha sido demostrado que el calcio intracelular se incrementa en proporción a la estimulación y que cuando dicho incremento se impide a través de bloqueadores, el PLP no se presenta. Segundo, la elevación de calcio en la célula postsináptica por medios químicos (evitando la estimulación de alta frecuencia) produce un aumento en la amplitud en el potencial de excitación postsináptico (PEP). De este modo el origen del calcio parece ser irrelevante para la aparición del PLP, no importando si se trata de calcio del exterior o liberado al citoplasma por elementos internos de almacenamiento.
Desde el descubrimiento del PLP ha existido una polémica acerca de si este es causado por una elevación en la cantidad del neurotransmisor liberado o de una mayor sensibilidad de los canales receptores de la membrana postsináptica. Sin duda una de las formas más sencillas y claras de explicar el fenómeno del PLP es señalando un incremento en la cantidad de neurotransmisor que se libera y en efecto se ha observado una mayor cantidad, a veces derivado de un mayor tamaño en los quanta de las vesículas y otras veces por la cantidad de quanta liberados. Esto sugiere la existencia de al menos dos formas de PLP donde ambas células están involucradas, pero ¿cómo una modificación de la membrana postsináptica puede elevar la cantidad de quanta involucrados en la sinapsis?
Si se piensa en la membrana postsináptica como un elemento estático la única explicación es la elevación en el número de quanta que participan en el proceso, pero las investigaciones muestran que en muchos PLP el numero y cantidad de quanta presentes se mantiene constante. La explicación proviene en la capacidad de la membrana postsináptica para modificar el tipo de receptores con los que cuenta. En algunas espinas dendríticas no existen receptores para ciertos neurotransmisores lo que hace que se presente una sinapsis silenciosa, llamada así porque al neurotransmisor no hay nadie "que lo escuche", por supuesto en las sinapsis silenciosas no se produce respuesta en la zona postsináptica.
Shi et al.(1999) ha encontrado que estas sinapsis silenciosas pueden dejar de serlo después de una estimulación frecuente colocando receptores que capten al neurotransmisor. No sólo las sinapsis silenciosas se modifican, en algunas membranas postsinápticas donde conviven dos o más tipos de receptores, el receptor encargado de recibir al neurotransmisor estimulado puede incrementar su número de receptores desplazando al otro tipo de receptor. Esto explica como es que el mismo número de quanta liberado por las vesículas presinápticas altera la fuerza de la respuesta en la célula postsináptica.
No obstante estos eventos no agotan el fenómeno de la plasticidad, en cierta formas de aprendizaje y memoria los receptores NMDA no parecen estar involucrados. Seeburg y Sakman (1991) reportan que en ratones modificados genéticamente para suprimir en ellos los receptores NMDA, la memora espacial no se ve afectada en comparación con los ratones normales y memorizan sin problemas la solución del laberinto de agua de Morris.
