Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas - Hiperglicerolemia

HIPERGLICEROLEMIA

Los acilgliceroles constituyen la mayor parte de los lípidos en el cuerpo. Los tracilgliceroles son los lipidos principales en los depositos de grasa y en el alimento. Los triacilgliceroles deben hidrolizarse mediante una lipasa adecuada a los ácidos grasos y el glicerol que los contituye, antes de continuar con su catabolismo. La mayor parte de esta hidrolisis (lipólisis) tiene lugar en el tejido adiposos con liberación de ácidos grasos en el plasma; en el cual, se presentan combinados con la albumina sérica. Posteriormente se lleva a cabo la captura del ácido graso libre por los tejidos y la oxidación o reesterificación subsecuentes. Muchos tejidos (los cuales incluyen hígado, corazón, riñón, músculo, pulmón, testículos, encéfalo, y tejido adiposo) poseen la capacidad de oxidar los ácidos grasos de cadena larga. La utilización de estos tejidos depende de la existencia de la enzima activadora necesaria, la glicerol cinasa, que existe en cantidades importantes en hígado, riñón, intestino, el tejido adiposo café y la glándula mamaria en lactancia.

El glicerol y los ácidos grasos deben activarse mediante ATP, antes de incorporarse a los acilgliceroles. La glicerol cinasa cataliza la activación del glicerol a sn-glicerol 3-fosfato. En ausencia de esta enzima (o con una baja actividad de la misma como en el músculo o el el tejido adiposo) la mayor parte del glicerol 3-fosfato debe obtenerse a partir de un intermediario del sistema glucolítico: el fosfato de hidroxiacetona.

La deficiencia de glicerol cinasa esta asociado con:

• Alteraciones del habla (Signo muy frecuente)
• Anomalia de metabolismo (Signo muy frecuente)
• Arreflexia / hiporreflexia (Signo muy frecuente)
• e.m.g. anormal (Signo muy frecuente)
• Herencia recesiva ligada al x (Signo muy frecuente)
• Hipotonia (Signo muy frecuente)
• Miopatia (Signo muy frecuente)
• Musculo histologicamente anormal (Signo muy frecuente)
• Retraso mental severo (Signo muy frecuente)
• Suprarrenales hipoplasia/deficit funcional (Signo muy frecuente)
• Talla pequeña / enanismo (Signo muy frecuente)
• Convulsiones epilepsia (Signo frecuente)
• e.e.g. anormal (Signo frecuente)
• Escoliosis (Signo frecuente)
• Lordosis (Signo frecuente)
• Osteoporosis (Signo frecuente)
• Testiculo ectopia/criptorquidia (Signo frecuente)
• Delecion cromosomica submicroscopica/microdeleciÓn (Signo ocasional)

Se sabe que hay 3 tipos distintos de deficiencia de la glicerol quinaza: infantil, juvenil, y adulto. El infantil es asociado con el retraso de desarrollo severo y el síndrome de tachadura de gen inmediato con la hipoplasia suprarrenal congénita, edemas la distrofia muscular. Los de tipo juveniles y adultos han aislado la deficiencia de GK, no tienen ningún síntoma y se descubren a menudo con suerte.

CLINICA.

El McCabe et al. (1977) describió a 2 hermanos, de 2 y 5 años de edad, con una excreción urinaria elevada de glicerol, crecimiento pobre, retraso mental, y osteoporosis. El seguimiento de estos hermanos por el Guggenheim et al. (1980) dieron e conocer que ellos también tenían insuficiencia suprarrenal. Otros rasgos incluyeron retraso psicomotor, fracaso de crecimiento, miopatia, y osteoporosis. El hermano más joven se murió inesperadamente a 30 meses de edad dentro de un día de ataque de una enfermedad febril. En la autopsia, los adrenals estaban pequeños y el glomérulo de la zona se coloco adelante por un nodular, indicando la hipoplasia suprarrenal congénita.

En 4 pacientes con deficiencia de glicerol-quinaza aislada, el et de Alambrista. (1996) identificó 3 mutaciones diferentes en el gen de GK. Los investigadores describieron el fenotipo difiriendo ampliamente e hicieron pensar en la verdad encontrada; la tensión metabólica o medioambiental como un factor precipitado revelando los cambios GK-relacionados, como se había descrito previamente en la deficiencia de GK juvenil; e interacciones con el polimorfismo funcional en otros genes que alteran el efecto de deficiencia de GK en el desarrollo normal.

En los miembros afectado de una familia de descenso francés-canadiense, Gaudet et al. (2000) identificó una mutación en el gen de GK. Aunque los pacientes con la mutación padecían de hiperglicerolemia severo, ellos eran aparentemente saludables. El análisis del fenotipo de los miembros familiares, mostró niveles del glicerol puestos en correlación con el metabolismo de glucosa dañado. Ellos notaron una variación sustancial como consecuencia en la glicerolemia, con el glicerol del plasma normal y esta variación mostró el parecido familiar significante. Estos resultados hicieron pensar en una conexión genética potencialmente importante entre la falta glicerolemia y homeostasis de glucosa.

LA HIPERGLICEROLEMIA Y SU RELACIÓN CON OTRAS ENFERMEDADES

Las hipoplasias y las disgenesias suprarrenales están en relación con tres mecanismos claramente identificados: anomalías de SF1, anomalías de DAX1 y anomalías de la receptividad al ACTH. El factor SF1 es esencial para el desarrollo corticosuprarrenal, del núcleo ventro-medial del hipotálamo y de las gonadas. Su gen codificado en 9q33 forma parte de la familia de los receptores nucleares huérfanos cuyo ligando es actualmente desconocido. Juega un papel en la regulación de los promotores de numerosos genes de transcripción, permitiendo la síntesis de los esteroides suprarrenales o de la proteína StAR. Actúa sobre los promotores de genes de subunidades a de las glicoproteínas antehipofisarias, de la hormona anti-mulleriana (HAM) y sobre el promotor de DAX1 que inhibe. En patología humana se ha descrito un caso de un sujeto 46 XY con pseudohermafroditismo masculino e insuficiencia suprarrenal; a la ecografía se encontraron estructuras mullerianas y a la estimulación con HCG no había respuesta de testosterona. Se vio igualmente una atrofia de los tubos seminíferos. Se ha identificado una mutación en el exon 3. Por otra parte una chica que presentó una insuficiencia suprarrenal a los 14 meses, tenía órganos genitales internos femeninos normales y valores normales de FSH y LH. Tenía una mutación heterozigota de SF1. Esta observación parece indicar que el SF1 no juega ningún papel en el desarrollo de las gonadas femeninas pero tiene un papel esencial en el desarrollo de la suprarrenal en los dos sexos. La hipoplasia suprarrenal congénita es rara afectando a un niño vivo de 12.500. Corresponde a 4 cuadros: 1 – Forma esporádica con hipoplasia pituitaria 2 – Forma autosómica recesiva con “microsuprarrenales” de causa desconocida. 3 – Forma ligada al X con anomalía de las células suprarrenales: forma citomegálica que se asocia a un hipogonadismo hipogonadotropo. 4 – Forma ligada al X con déficit de glicerolkinasa. La forma citomegálica ligada al X resulta de una mutación del gen DAX1. La presentación de esta forma es muy variable, no relacionada con el genotipo, como la insuficiencia suprarrenal aislada de inicio más o menos precoz, o un hipogonadismo hipogonadotropo, la asociación de dos déficit, o formas de inicio tardío de la insuficiencia suprarrenal y un hipogonadismo hipogonadotropo incompleto con retraso puberal en ocasiones en las chicas. Incluso se han descrito formas con ausencia de déficit hipotálamo-hipofiso-gonádico precoz y hasta en dos casos una pubertad precoz central. Se ha encontrado una pubertad retrasada en las chicas heterozigotas y un caso de hipogonadismo hipogonadotropo en una chica homozigota por la mutación DAX1. Por el contrario la búsqueda de mutación activadora DAX1 o SF1 en casos de hirsutismo en la mujer ha resultado negativa (3). En la forma ligada al X con déficit en glicerol-kinasa se han encontrado amplias delecciones del gen X en p21 expresando diversas anomalías en función de la longitud de la zona deleccionada. Por fin en los déficit familiares en glucocorticoides son conocidos dos cuadros que no comentaremos: - el déficit aislado de glucocorticoides que se relaciona a veces con anomalías del receptor de ACTH o de la proteína G. - el síndrome 3ª de Allgrove autosómico recesivo cuyo gen no identificado se sitúa en el cromosoma 12 en q13. En conclusión, esta revisión sobre la enfermedad de Addison es muy interesante porque hace balance de todas las situaciones actualmente identificadas y empieza a dar explicaciones en cuanto a los mecanismos fisiopatológicos de estas patologías raras pero siempre graves y preocupantes.